Leucémie aiguë myéloïde : des approches plus individualisées
La leucémie aiguë myéloïde (LAM) est une maladie cancéreuse du sang où des cellules tumorales, les « blastes » anormaux, envahissent rapidement la moelle osseuse, en l’étouffant, puis le sang. Après une polychimiothérapie initiale, le traitement sera individualisé en fonction du bilan afin de prévenir les résistances.
Des mots pour les maux
La « leucémie aiguë » est une maladie cancéreuse du sang d’installation très rapide où des cellules tumorales de la moelle osseuse, les « blastes » anormaux, passent dans le sang.
Normalement, les « blastes » sont les cellules à partir desquelles on va avoir les polynucléaires, une catégorie de globules blancs. Ces blastes anormaux restent bloqués et n’évoluent pas vers des cellules normales.
Le mot « myéloïde » se rapporte à la moelle osseuse, le tissu où sont normalement fabriqués les éléments du sang. Les blastes s’accumulent dans la moelle osseuse.
On distingue deux grandes formes de leucémies aiguës : les leucémies aiguës myéloïdes (LAM), de loin les plus fréquentes chez l’adulte, et les leucémies aiguës lymphoblastiques (LAL).
Qu'est-ce qu’une leucémie aiguë ?
La leucémie aiguë myéloïde est un cancer du sang, ou hémopathie, qui est d’installation rapide, voire brutale.
Cette maladie est liée à la multiplication incontrôlée de cellules immatures, des blastes anormaux, dans la moelle osseuse. Ces cellules immatures ne se transforment plus en cellules matures normales telles qu’on les retrouve dans le sang : elles vont s’accumuler dans la moelle et progressivement l’étouffer.
La moelle ne peut alors plus fonctionner correctement et, notamment, assurer la production des globules blancs, bien sûr, mais aussi des autres cellules sanguines normales (globules rouges et plaquettes). On parle alors d’insuffisance médullaire.
Quels sont les signes de la leucémie aiguë ?
Les signes de la leucémie aiguë sont donc liés à la multiplication incontrôlée des blastes dans le sang et surtout dans la moelle osseuse, qui ne peut plus fonctionner normalement.
Cette insuffisance médullaire est responsable de l’apparition d’une anémie d’installation rapide (diminution des globules rouges et de l’hémoglobine) et donc souvent mal tolérée : elle entraîne fatigue, pâleur, essoufflement à l’effort et palpitations. En raison de la baisse d’autres globules blancs appelés polynucléaires neutrophiles (« neutropénie »), l’organisme est plus sensible aux infections, en particulier les infections ORL (angines ulcéronécrotiques) et pulmonaires (pneumonies), parfois une infection généralisée grave. Enfin, la baisse de la production des plaquettes aboutit à leur diminution dans le sang (« thrombopénie ») qui peut être à l’origine de saignements, plus particulièrement au niveau des muqueuses (saignements du nez et des gencives) et de la peau (hématomes ou « bleus » au moindre choc). Ces hémorragies sont parfois aggravées par un phénomène d’activation de la coagulation dans le sang qui se surajoute, la « coagulation intravasculaire disséminée » ou CIVD.
L’accumulation des blastes dans la moelle osseuse, mais aussi dans d’autres organes, peut provoquer d’autres problèmes liés à des tumeurs blastiques : douleurs osseuses, augmentation de la taille des ganglions, de la rate (splénomégalie), du foie (hépatomégalie), des gencives (leucémie aiguë monoblastique)... Mais c’est moins fréquent que dans la leucémie aiguë lymphoblastique, une autre forme de leucémie aiguë.
Plus rarement, les blastes peuvent passer dans des localisations particulières, d’emblée ou au cours de l’évolution. Cela peut être un passage dans les espaces qui contiennent le liquide céphalo-rachidien, autour du cerveau et de la moelle épinière et provoquer une atteinte des nerfs et une méningite avec des maux de tête.
L’accumulation de blastes dans le sang ne se manifeste cliniquement que quand elle est majeure (supérieure à 100 000 par millimètre-cube de sang). Elle va ralentir la circulation et l’oxygénation dans les capillaires (« leucostase ») du poumon (détresse respiratoire) et du cerveau (troubles de la conscience et convulsions).
Quelles sont les causes de la leucémie aiguë myéloïde ?
L’origine des leucémies aiguës myéloïdes est le plus souvent inconnue. Les radiations ionisantes et l’exposition au benzène (autrefois la peinture sur carrosserie, l’industrie du caoutchouc, la pétrochimie, mais toujours le tabagisme) sont reconnues en France comme des causes professionnelles de la maladie.
Les chimiothérapies et les radiothérapies proposées pour traiter d’autres cancers ont également été incriminées : les chimiothérapies anticancéreuses sont responsables de 10 % des leucémies aiguës myéloïdes, en particulier quand elles contiennent des agents alkylants (délai allant jusqu'à 7 ans après la chimiothérapie), souvent après une phase de « myélodysplasie ». Pour les chimiothérapies contenant des inhibiteurs de la topoisomérase II, les LAM apparaissent dans un délai de moins de 2 ans.
Enfin, la préexistence d’autres syndromes myéloprolifératifs, touchant en particulier la moelle osseuse (« myélodysplasies »), prédispose également à la survenue d’une leucémie aiguë myéloblastique. On parle alors d'acutisation des syndromes myéloprolifératifs chroniques (leucémie myéloïde chronique, maladie de Vaquez, splénomégalie myéloïde, thrombocytémie essentielle) et de syndromes myélodysplasiques. Ce sont des formes de plus mauvais pronostic.
Les éventuels facteurs de risque héréditaires sont la trisomie, trisomie 21 bien sûr, qui augmenterait le risque de LAM de 10 à 18 fois, et la trisomie 8.
Quand faut-il évoquer une leucémie aiguë ?
Les signes cliniques révélateurs d’une leucémie aiguë ne sont pas spécifiques de la maladie.
Le plus souvent, il s’agit d’une fatigue inhabituelle et durable, qui s’explique par l’anémie, ou d’une altération de l’état général inexpliquée.
Plus rarement, il existe des symptômes en rapport avec l’insuffisance médullaire, tels qu’une infection bactérienne traînante ou récidivante ou difficile à traiter, qui s’explique du fait de la baisse des globules blancs normaux. Il est possible d’observer dans ce contexte, des saignements à répétition du nez et des gencives, avec des saignements sous la peau (hématomes spontanés multiples ou « pétéchies » petites taches au niveau des tibias et des chevilles), voire une hémorragie. Parmi les autres manifestations possibles, il s’agit parfois d’une hypertrophie gingivale, de gros ganglions (« adénopathies ») ou de nodules cutanés (leucémides).
L’examen qu’il faut demander immédiatement devant ces signes est une prise de sang avec un hémogramme (numération-formule-sanguine ou NFS) : il va révéler des anomalies du sang évocatrices : une anémie normocytaire, normochrome, arégénérative, une neutropénie, une thrombopénie, la présence de blastes circulants.
Une numération globulaire complète permettra de déterminer dans le cadre de la numération des globules blancs les cellules de la leucémie qui sont généralement plus grandes.
La numération-formule-sanguine (ou NFS) réalisée pour une autre raison peut également être la cause de la découverte d’une leucémie au vu des anomalies des globules qui y sont observées.
Comment diagnostiquer une leucémie aiguë ?
Le diagnostic de la leucémie aiguë repose essentiellement sur un examen de la moelle osseuse appelé myélogramme, mais cela peut être une biopsie ostéo-médullaire.
Réalisé sous anesthésie locale, le myélogramme consiste à insérer une aiguille creuse dans un os. Il s’agit généralement du sternum (os plat situé au milieu de la poitrine) ou de l’os iliaque (os du bassin). Une petite quantité de moelle est alors aspirée, ce qui permet à l’anatomopathologiste d’analyser les cellules anormales, leurs chromosomes et leurs gènes.
Le spécialiste va poser le diagnostic de leucémie aiguë myéloïde devant des anomalies caractéristiques : la moelle est le plus souvent richement cellulaire, pauvre en mégacaryocytes, et contient, par définition au moins 20 % de blastes (souvent beaucoup plus) avec des blastes contenant quelques granulations et parfois un ou plusieurs bâtonnets rouges (« azurophiles ») appelés « corps d'Auer ».
Mais l’anatomopathologiste va également préciser le type de la leucémie aiguë myéloblastique grâce à des techniques cytogénétiques et d’amplification génique. Les résultats obtenus sont déterminants pour le choix du traitement ultérieur.
Enfin, une analyse du liquide céphalo-rachidien (obtenu par ponction lombaire) peut être réalisée dans certains cas pour rechercher une éventuelle atteinte neurologique. Elle nécessite de pratiquer une ponction lombaire, c’est-à-dire une piqûre entre deux vertèbres du bas du dos.
Avec quoi peut-on confondre une leucémie aiguë ?
En pratique, le diagnostic avec une autre maladie se pose peu, quand les signes cliniques conduisent à réaliser et à interpréter correctement la prise de sang (hémogramme).
Dans les syndromes mononucléosiques de l'adolescent, et notamment la mononucléose infectieuse, le tableau clinique peut parfois être inquiétant, quand il associe une fatigue profonde, une augmentation de volumes de nombreux ganglions (polyadénopathie) et une angine avec une fièvre. Mais la grande différence est que l'hémogramme montre une hyperleucocytose constituée de lymphocytes basophiles, bien différents des blastes leucémiques.
Les syndromes myélodysplasiques se différencient des leucémie aiguës myéloblastiques grâce à la biopsie médullaire par une infiltration médullaire par des blastes (blastose) qui est inférieure à 20 %, par définition.
Comment classer une leucémie aiguë ?
Au cours des leucémies aiguës myéloïdes (LAM), un myélogramme et des frottis sanguins et médullaires sont indispensables pour permettre un typage indispensable de la leucémie, indispensable car c’est lui qui va contribuer à établir un pronostic et guider le traitement. La classification franco-américano-britannique (FAB) permet de distinguer huit types de leucémies aiguës myéloïdes. Parmi ces dernières, la LAM 3 (leucémie aiguë promyélocytaire) doit être prise en charge de façon tout particulière : c’est une urgence vitale en raison d’un risque élevé de complications hémorragiques. En revanche, la leucémie aiguë promyélocytaire est caractérisée par une translocation (t(15;17) qui implique un gène du récepteur alpha de l'acide rétinoïque limitant la différenciation cellulaire au stade de promyélocyte. Cette anomalie a une implication directe sur le traitement. L'acide tout-transrétinoïque (ATRA) permet de retrouver une différenciation des cellules et d'entraîner des rémissions. L'association de l'ATRA avec la chimiothérapie permet actuellement d'obtenir une survie sans rechute de 75 à 80 % à 5 ans dans ces leucémies aiguës promyélocytaires.
Les leucémies aiguës myéloïdes secondaires à une chimio-radiothérapie sont des formes avec un caryotype souvent complexe et un mauvais pronostic.
Comment établir le pronostic d’une leucémie aiguë myéloblastique ?
En l'absence de tout traitement, la leucémie aiguë myéloblastique est mortelle en quelques semaines essentiellement par complications hémorragiques ou infectieuses. Ce délai peut cependant être largement prolongé dans certains cas, par un traitement symptomatique (transfusions et traitement des complications infectieuses). Cette attitude est proposée chez les patients de plus de 75 ans chez qui on ne peut plus envisager de chimiothérapie du fait de sa trop forte toxicité à cet âge.
Le pronostic des leucémies aiguë traitées dépend d'un certain nombre de facteurs, dont les plus importants sont l'âge (mauvais pronostic surtout après 60 ans), l'existence ou non de maladies associées, la leucocytose (mauvais pronostic, si élevée), la réponse au traitement initial (l'obtention d'une rémission complète est un facteur majeur), et la cytogénétique. Dans les LAM, ce dernier examen définit trois groupes pronostiques : favorable (t(15;17), t(8;21), inv(16)), intermédiaire (dont les LAM avec caryotype normal) et défavorable (caryotypes complexes, anomalies des chromosomes 5 et 7).
Quels sont les principes du traitement d’une leucémie aiguë ?
Le traitement constitue parfois une urgence et il sera démarré dans ce cas sans attendre les résultats définitifs du bilan complet, et c’est seulement dans un second temps, une fois les résultats définitifs obtenus, que le diagnostic sera précisé et la stratégie discutée avec le malade.
Le traitement vise à obtenir la disparition des blastes anormaux du sang et de la moelle osseuse, permettant ainsi à la moelle de reconstituer des populations de cellules normales du sang (globules blancs, globules rouges, plaquettes).
Ce traitement est généralement réalisé en plusieurs phases avec la première phase qui est le traitement d’induction, basé sur la polychimiothérapie. Il est parfois très urgent, comme dans les leucémies aiguës myéloïdes promyélocytaires, du fait du risque hémorragique. L’objectif est d’obtenir une rémission la plus rapide possible avec disparition des signes de la maladie et des blastes anormaux, dans la moelle osseuse et le sang, ainsi que la correction de l’insuffisance médullaire.
Ce traitement nécessite environ une semaine de chimiothérapie et un mois d’hospitalisation, temps indispensable à la moelle osseuse pour reconstituer les cellules normales du sang. Mais même une fois la rémission complète obtenue, un petit nombre de cellules anormales persistent dans la moelle osseuse et d’autres étapes de traitement sont alors nécessaires pour les éliminer et prévenir la rechute.
Le traitement de consolidation vise à maintenir cette rémission. Il consiste à administrer à nouveau de fortes doses de chimiothérapie sur plusieurs cycles, ce qui s’accompagne de nouvelles hospitalisations plus ou moins longues.
Le traitement d’intensification est ensuite proposé : il est adapté en fonction du risque de rechute de la leucémie et il est donc variable d’un malade à l’autre et en fonction du type de la LAM. L’objectif est d’obtenir une rémission prolongée ou la guérison.
En fonction des malades, le traitement est basé, soit sur plusieurs cures de chimiothérapie qui peut être différente de la chimiothérapie administrée pendant la consolidation, soit sur une greffe de cellules souches hématopoïétiques. Dans ce dernier cas, il peut s’agir d’une greffe effectuée à partir du don de moelle osseuse d’un donneur (« allogreffe ») ou grâce aux cellules souches du malade lui-même qui sont recueillies en sortie d’aplasie médullaire, à la fin du traitement de consolidation (« autogreffe »).
Dans certains cas (enfant), les cellules souches peuvent être récupérées à partir des cellules qui sont présentes dans le sang placentaire (« sang de cordon ») et à partir desquelles sont produites toutes les cellules sanguines.
Le traitement d’intensification, qui repose sur une polychimiothérapie intensive ne peut être envisagée que chez les malades âgés de moins de 60 ans car, au-delà de cet âge, le corps n’est plus capable de résister à la chimiothérapie et de surmonter les effets indésirables de ce type de traitement.
Des traitements d’entretien de la rémission peuvent également être proposés selon les cas.
Quelles évolutions du traitement de la leucémie aiguë myéloblastique
Pendant longtemps, cette stratégie de polychimiothérapie d'induction-consolidation-allogreffe a été la seule disponible chez l'enfant, les sujets âgés, plus fragiles recevaient eux des agents hypométhylants. Mais, ces dernières années, des anomalies moléculaires ont été identifiées et certaines sont devenues des cibles thérapeutiques : il en est ainsi des anomalies FLT3 et IDH1 ou IDH2. Des inhibiteurs ont été développés et approuvés par les autorités de santé et elles sont actuellement testées en phase de rechute, mais sont testées en association aux agents hypométhylants, y compris chez les sujets les plus âgés. Enfin, un inhibiteur de BCL-2, qui vise une protéines systématiquement présente améliore les taux de réponse des agents hypométhylants. Les premières études en alternative à la greffe sont prometteuses.
Que faire en cas de résistance à la chimiothérapie ?
La plupart des personnes qui meurent de la maladie succombent à cause d’une résistance à la chimiothérapie. Environ un tiers des malades sont résistants d’emblée, alors que 40 à 50 % répondent à la chimiothérapie initiale, mais résistent lors de la rechute. Vaincre la résistance à la chimiothérapie est donc un défi majeur dans le traitement de la leucémie aiguë myéloïde. La plupart des protocoles expérimentaux sélectionnent les patients qui ont des facteurs de mauvais pronostic afin de proposer un traitement plus intensif, parce que le risque accru de complications toxiques du traitement est compensé par un risque plus élevé d'échec du traitement menant à la mort.
Une des pistes de lutte contre l’apparition des résistances est la constatation que l’absence dans les cellules de la leucémie aiguë myéloïde d’une protéine appelée MTF2 leur permet de développer une résistance à la chimiothérapie : les cellules de la leucémie aiguë myéloïde déficientes en MTF2 sur-expriment un gène promoteur du cancer, appelé MDM2. Les cellules leucémiques avec une activité MTF2 faible n’ont pas la possibilité de réduire l’expression de MDM2 : ces cellules n’entrent donc pas dans le processus de mort cellulaire programmée après la chimiothérapie et continuent à se diviser, même à de fortes doses de chimiothérapie. Les travaux en cours sont en train de tester des médicaments bloquant MDM2 sur des modèles de souris de leucémie aiguë myéloïde.
Une autre piste est la mise à profit des immunothérapies qui révolutionnent ailleurs les traitements des cancers et des hémopathies. Différentes combinaisons de chimiothérapies avec des immunothérapies sont en cours d’étude.
Autre piste, le séquençage génétique des blastes et des cellules souches et la découverte que les gènes exprimés dans les cellules souches leucémiques permettaient de connaître la résistance ou la sensibilité aux chimiothérapies, et que ces gènes sont très différents de ceux exprimés par les blastes, qui sont les cellules actuellement ciblées par les chimiothérapies. Il devient donc possible de connaître, dès le début de la maladie, les médicaments qui vont cibler à la fois les cellules souches malades et les blastes et d’individualiser le traitement, afin de traiter radicalement la maladie et d’éviter que les malades rechutent.
Quels sont les effets indésirables du traitement de la leucémie aiguë ?
Outre les effets indésirables propres à chaque molécule, l’administration de ce type de chimiothérapie conduit systématiquement à une sidération transitoire de la moelle osseuse, c’est-à-dire une aplasie médullaire, qui va durer de quatre à six semaines et donc nécessiter une hospitalisation en milieu protégé et stérile.
Durant cette période, le patient se retrouve sans défense face aux infections. Une hospitalisation en milieu protégé est alors souvent nécessaire. Une information spécifique sur les autres effets indésirables potentiels doit être délivrée par le médecin spécialiste (hématologue) avant le début de tout traitement.
Comment surveiller une leucémie aiguë ?
Une fois l’ensemble des traitements terminé, une surveillance est indispensable à la recherche de complications tardives et surtout d’une rechute. Elle nécessite des consultations régulières avec le médecin hématologue et le médecin traitant.
Une numération-formule-sanguine de contrôle doit ainsi être réalisée à intervalles réguliers dans un premier temps, puis de façon plus espacée. Une leucémie aiguë est loin d’être une maladie au pronostic « désespéré », la guérison peut être obtenue lorsque la rémission se prolonge au-delà de quelques années.
Le généraliste participe de manière active au suivi durant le traitement en coordonnant les soins ambulatoires et les traitements symptomatiques, et en liaison avec l’équipe spécialisée. Il peut en particulier traiter les principaux effets indésirables aigus de la chimiothérapie et, dans les cinq années suivant la mise en rémission complète, il peut réaliser le suivi du malade, en alternance avec l’équipe référente du traitement. Ce suivi comprend un examen clinique à un mois, puis tous les deux à trois mois, pendant au moins un an, puis tous les six mois jusqu’à cinq ans. Un hémogramme est réalisé tous les uns à trois mois pendant deux ans, puis tous les trois à six mois pendant les trois années suivantes.
Si aucune rechute n’est survenue pendant cinq ans, le patient est considéré comme guéri. Un suivi à long terme reste cependant nécessaire, notamment pour dépister des complications tardives dues aux traitements telles que des troubles cardiaques liés aux anthracyclines, qui imposent une échographie tous les trois à cinq ans, et des altérations de la fertilité pour des patients en âge de procréer.
La leucémie aiguë myéloïde en France
La leucémie aiguë myéloïde est une maladie qui peut survenir à tout âge, mais seulement 25 % des cas sont diagnostiqués avant 25 ans.C’est surtout après 40 ans que la fréquence de la maladie augmente : l’âge moyen au moment du diagnostic est de 65 ans.
Les liens de la leucémie aiguë myéloïde
La fiche d’information de la Société Française d’Hématologie
http://sfh.hematologie.net/hematolo/UserFiles/File/PDF/Leucemieaigue_myeloide.pdf
Les liens Pourquoi Docteur
Leucémie myéloïde aiguë : l’analyse des cellules souches permet de transformer le traitement
Leucémie aiguë myéloïde : efficacité d'une association d’immunothérapie et de chimiothérapie
Leucémie myéloïde aiguë: un nouveau traitement contre la résistance à la chimiothérapie
Commentaires